Εισαγωγή προϊόντος
| Φθοροκυτοσίνη Βασικές πληροφορίες |
| Επισκόπηση Μηχανισμός δράσης και αντοχής Φαρμακοκινητική και δοσολογία Τοξικότητα και ανεπιθύμητες ενέργειες Αναφορές |
| Ονομασία προϊόντος: | Φθοροκυτοσίνη |
| Συνώνυμα: | 4-αμινο-5-φθορο-2(1h)-πυριμιδινόνη;4-αμινο-5-φθορο-2(1Η)-πυρμιδινόνη,{{10} }φθοροκυστοσίνη;5-φθοροκυτοσίνη;5-φθορο-κυτοσίνη; φλουοκυτοσίνη;4-Αμινο-5-Φθορο-2(1Η)-πυριμιδίνη, Φλουκυτοσίνη, {{19} }FC;5-Φθοροκυτοσίνη 98% |
| CAS%3α | 2022-85-7 |
| MF%3α | C4H4FN3O |
| MW%3α | 129.09 |
| EINECS%3α | 217-968-7 |
| Κατηγορίες προϊόντων: | Νουκλεοτίδια και νουκλεοσίδια;Αντιμυκητιακά για έρευνα και πειραματική χρήση;Βιοχημεία;Χημικά αντιδραστήρια για φαρμακολογική έρευνα;νουκλεοβάσεις και τα ανάλογα τους;νουκλεοσίδια, νουκλεοτίδια & συναφή αντιδραστήρια;σειρά πυριμιδίνης;φαινυλοξικό οξύ;κετόνη; ;Ετεροκυκλοι;ΠΥΡΙΜΙΔΙΝΗ;Πυριδίνες, Πυριμιδίνες, Πουρίνες και Πτερεδίνες;API;αμίνη |κετόνη| αλκυλοφθόριο;GLUCOTROL;Αντικαρκινικό;2022-85-7 |
| Αρχείο Mol: | %7β%7β0%7δ%7δ.mol |
 |
|
| Χημικές ιδιότητες φθοροκυτοσίνης |
| Σημείο τήξης | 298-300 βαθμός (δεκ.) (lit.) |
| πυκνότητα | 1,3990 (εκτίμηση) |
| πίεση ατμού | 0Πα στις 25 μοίρες |
| θερμοκρασία αποθήκευσης. | 2-8 βαθμός |
| διαλυτότητα | Ελάχιστα διαλυτό στο νερό, ελαφρώς διαλυτό σε αιθανόλη (96 τοις εκατό) |
| μορφή | Κρυσταλλική σκόνη |
| PKA | 3.26 (στους 25 βαθμούς) |
| χρώμα | Λευκό έως σχεδόν λευκό |
| Διαλυτότητα του νερού | 1,5 g/100 mL (25 ºC) |
| Ευαίσθητος | Ευαίσθητο στο φως |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| Τάξη BCS | 1 |
| Σταθερότητα: | Ευαίσθητο στο φως |
| InChIKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-Ν |
| LogP | -1.36 σε 22,1 μοίρες και pH6.4-6.9 |
| Σταθερά διάστασης | 2.74-10.71 σε 21,4 μοίρες |
| Αναφορά Βάσης Δεδομένων CAS | 2022-85-7(Αναφορά βάσης δεδομένων CAS) |
| Οδηγίες ασφαλείας |
| Κωδικοί κινδύνου | Xn,T,Xi |
| Δηλώσεις κινδύνου | 40-36/37/38-63 |
| Δηλώσεις Ασφαλείας | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Γερμανία | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Σημείωση κινδύνου | Τοξικό/Φωτοευαίσθητο |
| Κλάση Κινδύνου | ΕΡΕΘΙΣΤΙΚΟ, ΕΥΑΙΣΘΗΤΟ στο ΦΩΣ |
| Κωδικός HS | 29335990 |
| Δεδομένα επικίνδυνων ουσιών | 2022-85-7(Δεδομένα επικίνδυνων ουσιών) |
| Τοξικότητα | LD50 in mice (mg/kg): >2000 προφορικά και sc; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| Πληροφορίες MSDS |
| Προμηθευτής | Γλώσσα |
|---|---|
| 2-Υδροξυ-4-αμινο-5-φθοροπυριμιδίνη | Αγγλικά |
| Σίγμα Όλντριτζ | Αγγλικά |
| ΑΚΡΟΣ | Αγγλικά |
| ΑΛΦΑ | Αγγλικά |
| Χρήση και σύνθεση φθοριοκυτοσίνης |
| ΣΦΑΙΡΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ | Μια φθοριωμένη πυριμιδίνη, 5-flucytosine (fluorocytosine; 5-FC, Fig. 1), αρχικά αναπτύχθηκε ως πιθανός αντικαρκινικός παράγοντας αλλά δεν ήταν επαρκώς αποτελεσματική στον τομέα της χημειοθεραπείας του καρκίνου[1]. Αργότερα, το 5-FC αποδείχθηκε ενεργό στην πειραματική καντιντίαση και κρυπτοκόκκωση σε ποντίκια[2]και χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία ανθρώπινων λοιμώξεων[3]. Εκτός από τη δραστηριότητά του κατά της Candida και του Cryptococcus, το 5-FC έχει επίσης ανασταλτική δράση έναντι μυκήτων που προκαλούν χρωμοβλαστομυκητίαση[4]; Ωστόσο, είναι αναποτελεσματικό έναντι λοιμώξεων που προκαλούνται από νηματώδεις μύκητες. 5-Το FC έχει υψηλό επιπολασμό πρωτογενούς αντοχής σε πολλά είδη μυκήτων. Λόγω αυτής της πρωτογενούς αντοχής, το 5-FC χρησιμοποιείται κυρίως σε συνδυασμό με άλλα αντιμυκητιακά (κυρίως αμφοτερικίνη B, AmB) και πιο πρόσφατα έχει διερευνηθεί σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες όπως η φλουκοναζόλη (FLU), η κετοκοναζόλη (KTZ), ιτρακοναζόλη (ITRA), βορικοναζόλη (VORI) και εχινοκανδίνες (π.χ. micafungin, MICA και caspofungin, CAS). Χρησιμοποιείται μόνο σπάνια ως μεμονωμένος παράγοντας. Η φλουκυτοσίνη (5-FC) είναι μια συνθετική αντιμυκητιακή ένωση, η οποία συντέθηκε για πρώτη φορά το 1957. Δεν έχει εγγενή αντιμυκητιακή ικανότητα, αλλά αφού απορροφηθεί από ευαίσθητα κύτταρα μυκήτων, μετατρέπεται σε 5-φθοροουρακίλη ( 5-FU), το οποίο μετατρέπεται περαιτέρω σε μεταβολίτες που αναστέλλουν τη σύνθεση RNA και DNA των μυκήτων. Η μονοθεραπεία με 5-FC είναι περιορισμένη λόγω της συχνής ανάπτυξης αντίστασης. Σε συνδυασμό με την αμφοτερικίνη Β, το 5-FC μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία σοβαρών συστηματικών μυκητιάσεων, όπως κρυπτοκόκκωση, καντιντίαση, χρωμοβλαστομυκητίαση και ασπεργίλλωση.  Σχήμα 1 η χημική δομή της Φθοροκυτοσίνης |
| Μηχανισμός δράσης και αντίστασης | 5-Το FC είναι πιο δραστικό έναντι των ζυμομυκήτων, συμπεριλαμβανομένων των Candida, Torulopsis και Cryptococcus spp., και κατά των δερματωδών μυκήτων που προκαλούν χρωμομύκωση (Phialophora και Cladosporium spp.) και Aspergillus spp.[5]Τα MIC του {{0}}FC ποικίλλουν από 0.1 έως 0,25 mg/L για αυτά τα είδη μυκήτων. Στα Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii και Blastomyces dermatitidis, τα MIC ποικίλλουν από 100 έως 1000 mg/L. Acanthamoeba culbertsoni τόσο in vitro όσο και in vivo και Leishmania spp. σε ασθενείς.[5] Η αντιμυκητιακή δράση του 5-FC προκύπτει από την ταχεία μετατροπή του σε 5-φθοροουρακίλη (5-FU) από το ένζυμο κυτοσίνη απαμινάση, εντός ευαίσθητων μυκητιακών κυττάρων. Υπάρχουν δύο μηχανισμοί με τους οποίους η 5-φθοριοουρακίλη ασκεί την αντιμυκητιακή της δράση. Ο πρώτος μηχανισμός περιλαμβάνει τη μετατροπή της 5-φθοροουρακίλης μέσω της 5-μονοφωσφορικής φθοριοουριδίνης (FUMP) και της 5-διφωσφορικής φθοροουριδίνης (FUDP) σε 5-τριφωσφορική φθοριοουριδίνη (FUTP)[6]. Το FUTP ενσωματώνεται περαιτέρω σε μυκητιακό RNA στη θέση του ουριδυλικού οξέος. αυτό αλλάζει την αμινοακυλίωση του tRNA, διαταράσσει τη δεξαμενή αμινοξέων και αναστέλλει τη σύνθεση πρωτεϊνών[6]. Ο δεύτερος μηχανισμός είναι ο μεταβολισμός της 5-FU σε 5-μονοφωσφορική φθοριοδεοξυουριδίνη (FdUMP) από την πυροφωσφορυλάση της μονοφωσφορικής ουριδίνης[6]. Το FdUMP είναι ένας ισχυρός αναστολέας της θυμιδυλικής συνθάσης, η οποία είναι ένα βασικό ένζυμο που εμπλέκεται στη σύνθεση του DNA και την πυρηνική διαίρεση[7]. Έτσι, το 5-FC δρα παρεμβαίνοντας στον μεταβολισμό της πυριμιδίνης και στη σύνθεση πρωτεϊνών στο μυκητιακό κύτταρο. Αυτή η δραστηριότητα έχει ως αποτέλεσμα τη λύση των κυττάρων και τον θάνατο. Η εμφάνιση αντίστασης με τη χρήση του 5-FC έχει περιγραφεί ευρέως και αποκλείει τη χρήση του 5-FC ως μεμονωμένου παράγοντα[8, 10]Μπορούν να διακριθούν δύο βασικοί μηχανισμοί αντίστασης: (i) ορισμένες μεταλλάξεις μπορεί να οδηγήσουν σε ανεπάρκεια των ενζύμων που είναι απαραίτητα για την κυτταρική μεταφορά και πρόσληψη του 5-FC ή για το μεταβολισμό του (π.χ. κυτοσίνη περμεάση, μονοφωσφορική πυροφωσφορυλάση ουριδίνης ή απαμινάση κυτοσίνης )[9,11](ii) η αντίσταση μπορεί να προκύψει από αυξημένη σύνθεση πυριμιδινών, οι οποίες ανταγωνίζονται τους φθοριούχους αντιμεταβολίτες του 5-FC και έτσι μειώνουν την αντιμυκητιακή δράση του.[9]Έχει αποδειχθεί ότι η ελαττωματική πυροφωσφορυλάση της μονοφωσφορικής ουριδίνης είναι ο πιο συχνά εμφανιζόμενος τύπος επίκτητης αντίστασης 5-FC σε μυκητιακά κύτταρα.[12]Οι Normark & Schönebeck έχουν αναφέρει ότι μπορούν να αναγνωριστούν δύο διαφορετικοί φαινότυποι 5-ανθεκτικών σε FC στελεχών:[10]στελέχη φαινοτύπου αντοχής κατηγορίας 1 δεν επηρεάζονται από 5-FC σε υψηλές συγκεντρώσεις (αυτά είναι τα πλήρως (εγγενώς) ανθεκτικά στελέχη), ενώ αυτά της κατηγορίας 2 είναι ευαίσθητα σε 5-FC σε χαμηλές συγκεντρώσεις, αλλά μετά από μακρά έκθεση σε 5-FC (ακόμη και σε υψηλές συγκεντρώσεις) αναπτύσσεται αντοχή (λέγεται ότι είναι μερικώς ανθεκτικά ή ότι έχουν αποκτήσει αντοχή). Η ανάπτυξη ανθεκτικότητας στα τελευταία στελέχη πιθανώς προκύπτει από την επιλογή μη ευαίσθητων μεταλλαγμάτων, που οδηγεί σε δευτερογενή ανθεκτικό πληθυσμό.[9] Η συχνότητα της αντοχής στο 5-FC ποικίλλει μεταξύ των ειδών.20 Έως και 7–8% των εγγενώς ανθεκτικών στελεχών εντοπίζονται μεταξύ των απομονώσεων C. albicans, μη ειδικευμένης candida και Torulopsis glabrata πριν από την επεξεργασία. Στο C. neoformans η επίπτωση της αντίστασης είναι μικρότερη (1–2%), αλλά στα Candida spp. εκτός από το C. albicans είναι 22%, λόγω της επικράτησης γενικά λιγότερο ευαίσθητων ειδών όπως Candida tropicalis και Candida krusei[13]. Η ακριβής επίπτωση της πρωτογενούς αντίστασης 5-FC δεν είναι σαφής. Διαφορετικοί ερευνητές αναφέρουν ποσοστά που κυμαίνονται μεταξύ 8% και 44% για Candida spp[14]. Πιθανοί παράγοντες που συμβάλλουν σε αυτό το ευρύ φάσμα περιλαμβάνουν τις μεθόδους ευαισθησίας που χρησιμοποιούνται, τοπικούς παράγοντες που περιλαμβάνουν τη χρήση αντιμυκητιασικών παραγόντων και διαφορές στον επιπολασμό διαφόρων Candida spp[14]. |
| Φαρμακοκινητική και δοσολογία | 5-Ο FC απορροφάται πολύ γρήγορα και σχεδόν πλήρως: 76–89% είναι βιοδιαθέσιμο μετά από χορήγηση από το στόμα.[16]Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις επιτυγχάνονται στον ορό και σε άλλα σωματικά υγρά εντός 1-2 ωρών.[15, 16]. 5-Το FC διεισδύει καλά στα περισσότερα σημεία του σώματος, συμπεριλαμβανομένων των εγκεφαλονωτιαίων, υαλοειδών και περιτοναϊκών υγρών, καθώς και σε φλεγμονώδεις αρθρώσεις, επειδή είναι μικρό και εξαιρετικά υδατοδιαλυτό και δεν δεσμεύεται από πρωτεΐνες ορού σε μεγάλο βαθμό[15-17]. 5-Ο FC αποβάλλεται κυρίως από τα νεφρά και η κάθαρση του φαρμάκου στο πλάσμα σχετίζεται στενά με την κάθαρση κρεατινίνης[15, 17]. 5-Ο FC μεταβολίζεται ελάχιστα στο ήπαρ. Η νεφρική αποβολή γίνεται μέσω σπειραματικής διήθησης. δεν λαμβάνει χώρα σωληναριακή απορρόφηση ή έκκριση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του 5-FC είναι περίπου 3–4 ώρες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αλλά μπορεί να παραταθεί έως και 85 ώρες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια.[12, 16, 18]Η νεφρική ανεπάρκεια μεταβάλλει τη φαρμακοκινητική του 5-FC καθώς επιβραδύνει την απορρόφηση, παρατείνει τον χρόνο ημιζωής στον ορό και μειώνει την κάθαρση[15]. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής του 5-FC προσεγγίζει αυτόν του συνολικού σωματικού νερού και δεν μεταβάλλεται από τη νεφρική ανεπάρκεια. Η δοσολογία πρέπει να προσαρμόζεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Έχουν γίνει διάφορες συστάσεις[15-18]. Οι Daneshmend & Warnock έχουν προτείνει τις ακόλουθες οδηγίες για τη χορήγηση του 5-FC σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.[15]. In patients with a creatinine clearance of >Θα πρέπει να χρησιμοποιείται 40 mL/min, μια τυπική δόση 37,5 mg/kg κάθε 6 ώρες. Εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι μεταξύ 20 και 40 mL/min, η συνιστώμενη δόση είναι 37,5 mg/kg κάθε 12 ώρες. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης του<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Τοξικότητα και παρενέργειες | 5-Το FC είναι γνωστό ότι έχει κάποιες σχετικά μικρές παρενέργειες, όπως ναυτία, έμετο και διάρροια, ενώ έχει επίσης πιο σοβαρές παρενέργειες, όπως ηπατοτοξικότητα και καταστολή του μυελού των οστών. Οι γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι πιο συχνές και λιγότερο επιβλαβείς παρενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με 5-FC, περιλαμβάνουν ναυτία, διάρροια και, περιστασιακά, έμετο και διάχυτο κοιλιακό άλγος. Εμφανίζονται σε περίπου 6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 5-FC[18]. Αν και αυτές οι παρενέργειες συνήθως δεν είναι σοβαρές. έχουν αναφερθεί δύο περιπτώσεις ελκώδους κολίτιδας και διάτρησης του εντέρου[19]. Ηπατοτοξικότητα μπορεί να συμβεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με 5-FC. Στις περισσότερες περιπτώσεις συνεπάγεται αυξήσεις στις συγκεντρώσεις των τρανσαμινασών και της αλκαλικής φωσφατάσης στον ορό[20]. Η συχνότητα της ηπατοτοξικότητας είναι μεταξύ 0 και 25%[20]. Η πιο σοβαρή τοξικότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία με 5-FC είναι η κατάθλιψη του μυελού των οστών. Έχουν υπάρξει αρκετές αναφορές για σοβαρή ή απειλητική για τη ζωή λευκοκυτταροπενία, θρομβοπενία και/ή πανκυτταροπενία[21-23]. Ο μηχανισμός τοξικότητας του 5-FC δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητός. Είναι πιθανό ορισμένες από τις παρενέργειες που προκαλούνται από 5-FC, για παράδειγμα ηπατοτοξικότητα και καταστολή του μυελού των οστών, να είναι δοσοεξαρτώμενες, αν και δεν υποστηρίζουν όλες οι αναφορές αυτή τη θεωρία. Επιπλέον, έχει υποτεθεί ότι η μετατροπή του 5-FC σε ορισμένους μεταβολίτες, ειδικά το 5-FU, θα μπορούσε να είναι ένας από τους μηχανισμούς ανάπτυξης της τοξικότητας που σχετίζεται με 5-FC. |
| βιβλιογραφικές αναφορές |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P et al. Φθοριωμένες πυριμιδίνες, μια νέα κατηγορία ενώσεων που αναστέλλουν τον όγκο. Nature 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. Chemotherapeutic activity of 5-fluorocytosine. Antimicrob Agents Chemother 1963; 161:566–568 Tassel D, Madoff MA. Θεραπεία της σήψης Candida και της μηνιγγίτιδας Cryptococcus με 5-φθοροκυτοσίνη. Ένας νέος αντιμυκητιακός παράγοντας. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Κλινική χρήση συστηματικών αντιμυκητιασικών παραγόντων. Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Φλουκυτοσίνη. In Antifungal Chemotherapy, (Speller, DCE, Ed.), σελ. 35–106. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. Μηχανισμοί δράσης 5-φθοροκυτοσίνης. Antimicrob Agents Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Τρόπος δράσης της 5-φθοροκυτοσίνης. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, Α. & Scholer, HJ (1975). Τρόπος δράσης της 5-φθοροκυτοσίνης και μηχανισμοί αντίστασης. Chemotherapy 21, 113-30. Polak, Α. (1977). 5-Κατάσταση τρέχουσας φθοροκυτοσίνης με ειδικές αναφορές στον τρόπο δράσης και την αντοχή στο φάρμακο. Συνεισφορές στη Μικροβιολογία και Ανοσολογία 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). Μελέτες in vitro για την αντοχή σε 5-φθοροκυττοζίνη σε Candida albicans και Torulopsis glabrata. Αντιμικροβιακούς Παράγοντες και Χημειοθεραπεία 2, 114–21. Fasoli, Μ. & Kerridge, D. (1988). Απομόνωση και χαρακτηρισμός μεταλλαγμάτων ανθεκτικών στη φθοριοπυριμιδίνη σε δύο είδη Candida. Annals of the New York Academy of Sciences 544, 260–3. Francis, Ρ. & Walsh, TJ (1992). Ο εξελισσόμενος ρόλος της φλουκυτοσίνης σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς: νέες γνώσεις για την ασφάλεια, τη φαρμακοκινητική και την αντιμυκητιακή θεραπεία. Clinical Infectious Diseases 15, 1003–18. Medoff, G. & Kobayashi, GS (1980). Στρατηγικές στη θεραπεία συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990). Παλαιότερα φάρμακα. In Chemotherapy for Fungal Diseases, (Ryley, JF, Ed.), σελ. 439–54. Springer-Verlag, Βερολίνο. Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). Κλινική φαρμακοκινητική συστηματικών αντιμυκητιασικών φαρμάκων. Clinical Pharmacokinetics 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD & Kelly, MR (1978). Κινητική φλουκυτοσίνης σε άτομα με φυσιολογική και μειωμένη νεφρική λειτουργία. Clinical Pharmacology and Therapeutics 24, 333-42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974). Φλουκυτοσίνη και αμφοτερικίνη Β: επιδράσεις της αιμοκάθαρσης στη συγκέντρωση και την κάθαρση στο πλάσμα. Μελέτες στον άνθρωπο. Annals of Internal Medicine 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, Α., Fernex, Μ. & Scholer, HJ (1973). Φαρμακοκινητικές μελέτες για τον από του στόματος αντιμυκητιακό παράγοντα 5-φθοροκυτοσίνη σε άτομα με φυσιολογική και μειωμένη νεφρική λειτουργία. Chemotherapy 18, 321-36. Benson, JM & Nahata, MC (1988). Κλινική χρήση συστηματικών αντιμυκητιασικών παραγόντων. Clinical Pharmacy 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Φλουκυτοσίνη. Annals of Internal Medicine 86, 319–21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). Τοξικότητα μυελού των οστών που σχετίζεται με τη θεραπεία με 5-φθοροκυτοσίνη. Αντιμικροβιακούς Παράγοντες και Χημειοθεραπεία 11, 244-7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL et al. (1970). Σοβαρή καντιντίαση που σχετίζεται με δυσπλασία του θύμου, ανεπάρκεια IgA και επιδράσεις στα αντιλεμφοκύτταρα στο πλάσμα. Παιδιατρική 45, 926–36. Meyer, R. & Axelrod, JL (1974). Θανατηφόρα απλαστική αναιμία που προκύπτει από τη φλουκυτοσίνη. Εφημερίδα της Αμερικανικής Ιατρικής Ένωσης 228, 1573. |
| Περιγραφή | 5-Η φθοριοκυτοσίνη (5-FC), ένα ανάλογο φθοριωμένης πυριμιδίνης, είναι ένα συνθετικό αντιμυκητιακό προφάρμακο που μετατρέπεται από την απαμινάση της κυτοσίνης σε 5-φθοροουρακίλη. 5-Η φθοριοουρακίλη, ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο κυτταροτοξικό φάρμακο, μεταβολίζεται περαιτέρω σε φθοριωμένα ριβο- και δεοξυριβονουκλεοτίδια, με αποτέλεσμα την αναστολή της σύνθεσης DNA και πρωτεϊνών, η οποία έχει πολλαπλές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της αναστολήςΚάντινταείδη καιΓ. νεοφορμάνιαλοιμώξεις και κυτταροτοξικότητα στα καρκινικά κύτταρα. Σε συνδυασμό με έναν αναδιπλασιαζόμενο φορέα ρετροϊού που φέρει ένα γονίδιο που ενεργοποιεί το προφάρμακο της απαμινάσης της κυτοσίνης, το 5-FC έχει αποδειχθεί ότι εξαλείφει επιλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα CT26 και Tu-2449in vitro(IC50s=4.2 και 1,5 μΜ, αντίστοιχα) και να βελτιώσει σημαντικά την επιβίωση και να μειώσει το μέγεθος του όγκου (σε δόση 500 mg/kg) σε δύο διαφορετικά μοντέλα συγγενούς γλοιώματος ποντικού. |
| Χημικές ιδιότητες | Λευκό Κρυσταλλικό Στερεό |
| Δημιουργός | Ancobon, Roche, ΗΠΑ, 1972 |
| Χρήσεις | 5-Το FC είναι ένας τοξικός αντιμυκητιακός/αντιμικροβιακός παράγοντας |
| Χρήσεις | 5-Η φθοριοκυτοσίνη δρα ως αντιδιαβητικός, αντιμυκητιακός και αντιμικροβιακός παράγοντας. Είναι χρήσιμο για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων που οφείλονται σε ευαίσθητα στελέχη Candida ή Cryptococcus neoformans και χρωμομυκητίαση. Περαιτέρω, χρησιμοποιείται σε μελέτες για τη βιοσύνθεση TMP. |
| Ορισμός | ChEBI: Η φλουκυτοσίνη είναι μια οργανοφθοριώδης ένωση που είναι η κυτοσίνη που υποκαθίσταται στη θέση 5 από ένα φθόριο. Προφάρμακο για την αντιμυκητιακή 5-φθοροουρακίλη, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Έχει ρόλο ως προφάρμακο. Είναι μια ένωση οργανοφθορίου, μια πυριμιδόνη, μια αμινοπυριμιδίνη, ένα ανάλογο νουκλεοσιδίου και ένα αντιμυκητιασικό φάρμακο πυριμιδίνης. Σχετίζεται λειτουργικά με μια κυτοσίνη. |
| Ενδείξεις | Η φλουκυτοσίνη (Ancobon) είναι μια συνθετική, φθοριωμένη πυριμιδίνη που σχετίζεται δομικά με τη φθοροουρακίλη (FU) και τη φλοξουριδίνη. Μπορεί να είναι μυκητοστατικό και μυκητοκτόνο. Αν και χρησιμοποιείται πιο συχνά στη θεραπεία συστηματικών λοιμώξεων που προκαλούνται από Candida και Cryptococcus, οι δερματολογικές ενδείξεις μπορεί να περιλαμβάνουν λοιμώξεις λόγω χρωμομυκητίασης, σποροτρίχωσης, Cladosporium και Sporothrix. Γενικά είναι αναποτελεσματικό έναντι των ειδών Aspergillus. |
| Διαδικασία Παραγωγής | Η παρασκευή της 5-φθοροουρακίλης δίνεται στην ενότητα "Φθοριοουρακίλη". Όπως περιγράφεται στο Δίπλωμα Ευρεσιτεχνίας ΗΠΑ 3,040,026, η 5-φθοροουρακίλη υποβάλλεται στη συνέχεια στα ακόλουθα βήματα για να δώσει φλουκυτοσίνη. Βήμα 1: 2,4-Διχλωρό-5-Φθοροπυριμιδίνη - Ένα μείγμα από 104 γραμμάρια (0,8 mol) 5-φθοροουρακίλης, 1.472 γραμμάρια (9,6 mols) οξυχλωριούχου φωσφόρου και 166 γραμμάρια (1,37 mols) διμεθυλανιλίνης αναδεύτηκαν υπό κάθετο ψυκτήρα για 2 ώρες. Μετά από ψύξη σε θερμοκρασία δωματίου, ο οξυχλωριούχος φώσφορος απομακρύνθηκε με απόσταξη στους 18 έως 22 mm και 22 έως 37 βαθμούς. Το υπόλειμμα στη συνέχεια χύθηκε σε ένα έντονα αναδευόμενο μίγμα 500 ml αιθέρα και 500 g πάγου. Μετά τον διαχωρισμό της αιθερικής στιβάδας, η υδατική στιβάδα εκχυλίστηκε με 500 ml και στη συνέχεια 200 ml αιθέρα. Τα συνδυασμένα κλάσματα αιθέρα ξηράνθηκαν πάνω από θειικό νάτριο, διηθήθηκαν και ο αιθέρας απομακρύνθηκε με απόσταξη υπό κενό στους 10 βαθμούς έως 22 βαθμούς. Το υπόλειμμα, ένα κίτρινο στερεό που τήκεται στους 37 βαθμούς έως 38 βαθμούς, ζύγιζε 120 γραμμάρια που αντιστοιχεί σε απόδοση 90%. Η απόσταξη υπό κενό 115 γραμμαρίων αυτού του υλικού στους 74 βαθμούς έως 80 μοίρες (16 mm) έδωσε 108 γραμμάρια λευκού στερεού που τήκεται στους 38 βαθμούς έως 39 βαθμούς που αντιστοιχεί σε απόδοση 84,5%. Βήμα 2: 2-Χλώριο-4-Αμινο-5-Φθοροπυριμιδίνη - Σε διάλυμα 10.0 γραμμάρια (0.{{27} }6 mol) 2,4-διχλωρο-5-φθοροπυριμιδίνης σε 100 ml αιθανόλης, 25 ml πυκνής υδατικής αμμωνίας προστέθηκαν αργά. Προέκυψε ένα ελαφρώς ιριδίζον διάλυμα. Η θερμοκρασία σταδιακά ανέβηκε στους 35 βαθμούς. Το διάλυμα στη συνέχεια ψύχθηκε σε πάγο στους 18 βαθμούς και στη συνέχεια παρέμεινε κάτω από τους 30 βαθμούς. Μετά από τρεις ώρες, μια τιτλοδότηση Volhard έδειξε ότι υπήρχαν 0,0545 mol χλωρίου σε ιοντική μορφή. Η αποθήκευση σε ψυγείο όλη τη νύχτα είχε ως αποτέλεσμα κάποια κρυστάλλωση χλωριούχου αμμωνίου. Μια λευκή λάσπη, που προέκυψε από την εξάτμιση του μίγματος της αντίδρασης στους 40 βαθμούς, πολτοποιήθηκε με 75 ml νερού, διηθήθηκε και πλύθηκε χωρίς χλωρίδιο. Μετά από ξήρανση υπό κενό, το προϊόν τήχθηκε στους 196,5 βαθμούς έως 197,5 βαθμούς, απόδοση 6,44 γραμμάρια. Η εξάτμιση των μητρικών υγρών έδωσε μια δεύτερη σοδειά 0,38 γραμμαρίων, αυξάνοντας τη συνολική απόδοση στα 6,82 γραμμάρια (79,3%). Βήμα 3: 5-Φθοροκυτοσίνη - Ένας πολτός 34.0 γραμμαρίων (0.231 mol) 2-χλωρο-4- αμινο-5-φθοροπυριμιδίνης σε 231 ml πυκνού υδροχλωρικού οξέος θερμάνθηκε σε υδατόλουτρο στους 93 βαθμούς έως 95 βαθμούς για 125 λεπτά. Η αντίδραση ακολουθήθηκε με υπεριώδη φασματοφωτομετρία χρησιμοποιώντας την απορρόφηση στα 245, 285 και 300 mμ ως οδηγό. Η απορρόφηση στα 300 mμ αυξήθηκε στο μέγιστο μετά από 120 λεπτά και στη συνέχεια έπεσε ελαφρά. Το διαυγές διάλυμα ψύχθηκε στους 25 βαθμούς σε λουτρό πάγου, στη συνέχεια εξατμίστηκε μέχρι ξηρού υπό κενό στους 40 βαθμούς. Μετά από πολτό με νερό τρεις φορές και επανεξάτμιση, το υπόλειμμα διαλύθηκε σε 100 χιλιοστόλιτρα νερού. Σε αυτό το διάλυμα, που ψύχθηκε σε πάγο, προστέθηκαν στάγδην 29 ml πυκνής αμμωνίας. Το προκύπτον ίζημα διηθήθηκε, πλύθηκε χωρίς χλωριούχο με νερό, στη συνέχεια με αλκοόλη και αιθέρα. Μετά από ξήρανση υπό κενό στους 65 βαθμούς, το προϊόν ζύγιζε 22,3 γραμμάρια. Επιπρόσθετα 6,35 γραμμάρια ελήφθησαν με εξάτμιση του μητρικού υγρού, αποδίδοντας έτσι συνολικά 28,65 γραμμάρια (96,0%). |
| Μάρκα | Ancobon (Valeant). |
| Θεραπευτική Λειτουργία | Αντιμυκητιακό |
| Αντιμικροβιακή δράση | Το φάσμα δράσης περιορίζεται στα Candida spp., Cryptococcus spp. και ορισμένοι μύκητες που προκαλούν χρωμοβλαστομυκητίαση. |
| Επίκτητη αντίσταση | Περίπου 2-3 Candida spp. Τα προϊόντα απομόνωσης (περισσότερα σε ορισμένα κέντρα) είναι ανθεκτικά πριν από την έναρξη της θεραπείας και μπορεί να αναπτυχθεί ανθεκτικότητα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η πιο κοινή αιτία αντοχής φαίνεται να είναι η απώλεια του ενζύμου πυροφωσφορυλάση μονοφωσφορική ουριδίνη. |
| Φαρμακευτικές Εφαρμογές | Μια συνθετική φθοριωμένη πυριμιδίνη διαθέσιμη για ενδοφλέβια έγχυση ή χορήγηση από το στόμα. |
| Βιοχημικές/φυσιολικές δράσεις | Ανάλογο νουκλεοσιδίου που έχει αντιμυκητιακή δράση. 5-Το FC απαμινώνεται από την απαμινάση της κυτοσίνης σε προϊόν 5-φθοροουρακίλη, με αποτέλεσμα την εσφαλμένη κωδικοποίηση του RNA. 5-Η φθοριοκυτοσίνη αναστέλλει τη σύνθεση DNA και RNA και παρεμβαίνει στη σύνθεση των ριβοσωμικών πρωτεϊνών. |
| Μηχανισμός δράσης | Η φλουκυτοσίνη (5-flucytosine, 5-FC; Ancoban) είναι ένα ανάλογο φθοριωμένης πυριμιδίνης της κυτοσίνης που αρχικά συντέθηκε για πιθανή χρήση ως αντινεοπλασματικός παράγοντας. Ενδείκνυται μόνο για τη θεραπεία σοβαρών συστηματικών λοιμώξεων που προκαλούνται από ευαίσθητα στελέχη Candida και Cryptococcus spp. Ο μηχανισμός δράσης της 5-φθοροκυτοσίνης (5-FC) έχει μελετηθεί λεπτομερώς. Το φάρμακο εισέρχεται στο μυκητιακό κύτταρο με ενεργή μεταφορά σε ΑΤΡασές που κανονικά μεταφέρουν πυριμιδίνες. Μόλις εισέλθει στο κύτταρο, η 5-φθοροκυτοσίνη απαμινώνεται σε μια αντίδραση που καταλύεται από την απαμινάση της κυτοσίνης για να δώσει 5-φθοροουρακίλη(5-FU). 5-Η φθοριοουρακίλη είναι ο ενεργός μεταβολίτης του φαρμάκου.5-Η φθοριοουρακίλη εισέρχεται στα μονοπάτια της σύνθεσης τόσο ριβονουκλεοτιδίων όσο και δεοξυριβονουκλεοτιδίων. Τα τριφωσφορικά φθοριοβονουκλεοτίδια ενσωματώνονται στο RNA, προκαλώντας εσφαλμένη σύνθεση RNA. Αυτή η οδός προκαλεί κυτταρικό θάνατο. Στη σειρά δεοξυριβονουκλεοτιδίων, η 5-φθοροδεοξυουριδινομονοφωσφορική (F-dUMP) συνδέεται με 5,10-μεθυλενοτετραϋδροφυλλικό οξύ, διακόπτοντας το υπόστρωμα μιας δεξαμενής άνθρακα που τροφοδοτεί τη σύνθεση θυμιδυλικού. Ως εκ τούτου, μπλοκαρίστηκε η σύνθεση DNA. |
| Φαρμακολογία | 5-Το FC απορροφάται καλά από το στόμα, με βιοδιαθεσιμότητα μεγαλύτερη από 90%. Ο χρόνος ημιζωής στον ορό είναι 3 έως 5 ώρες, με τα επίπεδα στον ορό να κορυφώνονται 4 έως 6 ώρες μετά από μια εφάπαξ δόση. Το φάρμακο κατανέμεται ευρέως στα σωματικά υγρά, με επίπεδα εγκεφαλονωτιαίου υγρού 60 έως 80% των επιπέδων ορού. Το φάρμακο διεισδύει επίσης καλά στα ούρα, το υδατοειδές υγρό και τις βρογχικές εκκρίσεις. Η ελάχιστη δέσμευση πρωτεϊνών ορού επιτρέπει σε περισσότερο από το 90% κάθε δόσης να απεκκρίνεται στα ούρα. απαιτούνται σημαντικές μειώσεις της δόσης παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας. 5-Το FC μπορεί να αφαιρεθεί τόσο με αιμοκάθαρση όσο και με περιτοναϊκή κάθαρση. 5-Μετατροπή FC σε τοξικούς μεταβολίτες μπορεί να συμβεί σε κύτταρα θηλαστικών σε περιορισμένο βαθμό, γεγονός που ευθύνεται για την 5-τοξικότητα του FC. |
| Φαρμακοκινητική | Από του στόματος απορρόφηση: Πλήρης CΜέγιστη25 mg/kg 6-ωριαία από του στόματος: 70–80 mg/L μετά από 1–2 ώρες Χρόνος ημιζωής στο πλάσμα: 3–6 ώρες Όγκος κατανομής: 0.7–1 L/kg Σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος γ. 12% Η απορρόφηση είναι πιο αργή σε άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία, αλλά οι μέγιστες συγκεντρώσεις είναι υψηλότερες. Τα επίπεδα στο ΕΝΥ είναι περίπου το 75% της ταυτόχρονης συγκέντρωσης στον ορό. Περισσότερο από το 90% μιας δόσης φλουκυτοσίνης απεκκρίνεται στα ούρα σε αμετάβλητη μορφή. Ο χρόνος ημιζωής στον ορό είναι πολύ μεγαλύτερος σε νεφρική ανεπάρκεια, καθιστώντας αναγκαία την τροποποίηση του δοσολογικού σχήματος: για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 40 mL/min, το διάστημα της δόσης θα πρέπει να διπλασιαστεί στις 12 ώρες. σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, το δοσολογικό διάστημα θα πρέπει να αυξάνεται περαιτέρω σε μία φορά την ημέρα ή λιγότερο, με βάση συχνές μετρήσεις συγκέντρωσης φαρμάκου στον ορό. |
| Κλινική Χρήση | Η φλουκυτοσίνη έχει σημαντική αντιμυκητιακή δράση έναντι του C. albicans, άλλων Candida spp., C. neoformans και των μυκητιακών οργανισμών που είναι υπεύθυνοι για τη χρωμομύκωση. Δεν θεωρείται το φάρμακο εκλογής για αυτές τις μυκητιασικές λοιμώξεις, το 5-FC παραμένει χρήσιμο ως μέρος της συνδυαστικής θεραπείας για συστηματική καντιντίαση και κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα και ως εναλλακτικό φάρμακο για τη χρωμομυκητίαση. Όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, η αντίσταση και η κλινική αποτυχία είναι κοινές. Οι δυνητικοί μηχανισμοί για αντοχή στο φάρμακο περιλαμβάνουν τη μειωμένη διαπερατότητα της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων και τα μειωμένα επίπεδα μυκητιακής απαμινάσης κυτοσίνης. Η συνδυαστική θεραπεία με αμφοτερικίνη Β και φλουκυτοσίνη στη θεραπεία της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας και των εν τω βάθει λοιμώξεων από Candida, όπως η σηπτική αρθρίτιδα και η μηνιγγίτιδα, επιτρέπει μειωμένη δόση αμφοτερικίνης Β και αποτρέπει την εμφάνιση αντίστασης 5-FC. Όταν χρησιμοποιούνται υψηλότερες δόσεις αμφοτερικίνης Β, η συνδυαστική θεραπεία με 5-FC δεν προσφέρει κανένα πρόσθετο κλινικό όφελος εκτός από τη θεραπεία της ενδοφθαλμίτιδας Candida, όπου η διείσδυση στους ιστούς παραμένει προβληματική. |
| Κλινική Χρήση | Καντιντίαση (σε συνδυασμό με αμφοτερικίνη Β ή φλουκοναζόλη) Κρυπτόκοκκωση (σε συνδυασμό με αμφοτερικίνη Β ή φλουκοναζόλη) Η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της φλουκυτοσίνης είναι επιθυμητή σε όλους τους ασθενείς και υποχρεωτική σε αυτούς με νεφρική δυσλειτουργία. |
| Παρενέργειες | Η ναυτία, ο έμετος, ο κοιλιακός πόνος και η διάρροια είναι συχνές. Οι σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν μυελοκαταστολή και ηπατική τοξικότητα. εμφανίζονται πιο συχνά όταν οι συγκεντρώσεις στον ορό υπερβαίνουν τα 100 mg/L. Οι νεφροτοξικές επιδράσεις της αμφοτερικίνης Β μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένες συγκεντρώσεις φλουκυτοσίνης στο αίμα και τα επίπεδα του τελευταίου φαρμάκου θα πρέπει να παρακολουθούνται όταν αυτές οι ενώσεις χορηγούνται μαζί. Όταν το 5-FC συνταγογραφείται μόνο του σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, μπορεί να εμφανιστεί δερματικό εξάνθημα, επιγαστρική δυσφορία, διάρροια και αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων. |
| Σύνθεση | Η φλουκυτοσίνη, 5-φθοροκυτοσίνη (35.4.4), συντίθεται από φθοριοουρακίλη (30.1.3.3). Η φθοριοουρακίλη αντιδρά με οξυχλωριούχο φώσφορο σε διμεθυλανιλίνη για να παραχθεί 2,4-διχλωρο-5-φθοροπυριμιδίνη (35.4.2), η οποία αντιδρά με αμμωνία για να παραχθεί ένα προϊόν υποκατεστημένο με χλώριο στην τέταρτη θέση του δακτυλίου πυριμιδίνης —4-αμινο- 2-χλωρο-5-φθοροπυριμιδίνη (35.4.3). Η υδρόλυση του θραύσματος χλωροβινυλίου αυτής της ένωσης σε διάλυμα υδροχλωρικού οξέος δίνει την επιθυμητή φλουκυτοσίνη. Ένας εναλλακτικός τρόπος σύνθεσης συνίσταται στην παρασκευή φλουκυτοσίνης από έναν πρόδρομο της φθοριοουρακίλης—5-φθορο-2-μεθυλθειουρακίλη (30.1.3.2) χρησιμοποιώντας ένα κάπως ανάλογο σχήμα. Η επεξεργασία της 5-fluoro-2-methylthiouracil (30.1.3.2) με πενταχλωριούχο φώσφορο δίνει 4-chloro-5-fluoro-2-methylthiopyrimidine (35.4.5), η οποία μόλις αντιδράσει με αμμώνιο μετατρέπεται σε 4-αμινο-5-φθορο-2-μεθυλθειοπυριμιδίνη (35.4.6). Η υδρόλυση του θραύσματος μεθυλθειοβινυλίου χρησιμοποιώντας πυκνό υδροβρωμικό οξύ δίνει την επιθυμητή φλουκυτοσίνη.  |
| Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα | Δυνητικά επικίνδυνες αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα Κυταραβίνη: η συγκέντρωση της φλουκυτοσίνης πιθανώς μειωμένη. |
| Μεταβολισμός | Η ίδια η φλουκυτοσίνη δεν είναι κυτταροτοξική αλλά, μάλλον, είναι ένα προφάρμακο που προσλαμβάνεται από μύκητες και μεταβολίζεται σε 5-φθοροουρακίλη (5-FU) από μυκητιακή απαμινάση κυτιδίνης. Στη συνέχεια, η 5-FU μετατρέπεται σε {{4}φθοροδεοξυουριδίνη, η οποία ως αναστολέας της θυμιδυλικής συνθάσης παρεμβαίνει στη βιοσύνθεση τόσο της πρωτεΐνης όσο και του RNA. 5-Η φθοριοουρακίλη είναι κυτταροτοξική και χρησιμοποιείται στη χημειοθεραπεία του καρκίνου. Τα ανθρώπινα κύτταρα δεν περιέχουν απαμινάση κυτοσίνης και, επομένως, δεν μετατρέπουν τη φλουκυτοσίνη σε 5-FU. Ορισμένη εντερική χλωρίδα, ωστόσο, μετατρέπει το φάρμακο σε 5-FU, επομένως η ανθρώπινη τοξικότητα προκύπτει από αυτόν τον μεταβολισμό. |
| Προϊόντα και πρώτες ύλες παρασκευής φθοριοκυτοσίνης |
| Πρώτες ύλες | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Οξυχλωριούχος φώσφορος |
| Προϊόντα Παρασκευής | 2',3'-Δι-Ο-ακετυλ-5'-δεοξυ-5-φουλουρο-D-κυτιδίνη |
Δημοφιλείς Ετικέτες: φθοριοκυτοσίνη, Κίνα κατασκευαστές φθοριοκυτοσίνης, προμηθευτές, εργοστάσιο
Ένα ζευγάρι: Διφαινυλοσουλφόνη
Επόμενη: Μεθανοσουλφονικός ανυδρίτης
Μπορεί επίσης να σας αρέσει
Αποστολή ερώτησής
